永生化細(xì)胞的研究不僅為人類理解生命本質(zhì)提供了重要窗口，更在醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。通過(guò)基因編輯技術(shù)人為誘導(dǎo)細(xì)胞突破海弗里克極限后，這類細(xì)胞在疫苗研發(fā)、抗癌藥物篩選、器官再生等場(chǎng)景中已成為不可替代的實(shí)驗(yàn)工具。

什么是永生化細(xì)胞永生化細(xì)胞的研究不僅為人類理解生命本質(zhì)提供了重要窗口，更在醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。通過(guò)基因編輯技術(shù)人為誘導(dǎo)細(xì)胞突破海弗里克極限后，這類細(xì)胞在疫苗研發(fā)、抗癌藥物篩選、器官再生等場(chǎng)景中已成為不可替代的實(shí)驗(yàn)工具。

在癌癥研究領(lǐng)域，永生化細(xì)胞系猶如"時(shí)間凝固的標(biāo)本"?？茖W(xué)家利用宮頸癌細(xì)胞系HeLa成功解析了HPV病毒致癌機(jī)制，而骨肉瘤U2OS細(xì)胞則為化療藥物敏感性測(cè)試提供了標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)。2021年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)得主正是通過(guò)永生化細(xì)胞模型，揭示了溫度感受器的分子機(jī)制。這些突破性進(jìn)展背后，都離不開永生化細(xì)胞提供的穩(wěn)定研究載體。

然而永恒增殖的特性也像一柄雙刃劍。2013年《自然》期刊披露，約18%的實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞系存在交叉污染，某些永生化細(xì)胞甚至在培養(yǎng)過(guò)程中獲得了新的基因突變。這促使國(guó)際細(xì)胞庫(kù)建立STR基因鑒定標(biāo)準(zhǔn)，要求研究者定期進(jìn)行細(xì)胞身份驗(yàn)證。更值得深思的是，永生化細(xì)胞雖然規(guī)避了衰老程序，卻也失去了正常細(xì)胞的組織特異性功能，這使得基于永生化細(xì)胞的藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果必須經(jīng)過(guò)原代細(xì)胞驗(yàn)證。

未來(lái)，類器官技術(shù)與永生化細(xì)胞的結(jié)合可能開辟新路徑。日本學(xué)者已成功將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）與CRISPR基因編輯技術(shù)結(jié)合，培育出保留組織功能且能長(zhǎng)期傳代的"半永生化"肝臟細(xì)胞。這種在永生與功能間尋求平衡的創(chuàng)新嘗試，或許能為再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)更安全的細(xì)胞治療方案。正如分子生物學(xué)家Hayflick所言："細(xì)胞的死亡程序是進(jìn)化賦予的質(zhì)量控制機(jī)制"，人類在駕馭永生化的同時(shí)，更需要理解生命自我限制的深層智慧。
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定義

永生化細(xì)胞（Cellular Immortalization）是指原代細(xì)胞在體外培養(yǎng)過(guò)程中，通過(guò)自發(fā)突變或外源干預(yù)手段突破Hayflick極限，從而獲得可持續(xù)增殖能力的一類細(xì)胞。這類細(xì)胞通常能保留部分原代細(xì)胞的特性，在無(wú)其他致癌突變的前提下，一般不會(huì)自發(fā)癌變，但在長(zhǎng)期培養(yǎng)中仍可能發(fā)生遺傳變異，因此需持續(xù)監(jiān)控其基因穩(wěn)定性。

原理

細(xì)胞永生化主要依賴將外源基因?qū)肽康募?xì)胞，以打破細(xì)胞衰老限制，賦予其持續(xù)增殖能力。目前常用的兩類關(guān)鍵基因是SV40大T抗原（TAg）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）。

01、SV40大T抗原（TAg）

目前認(rèn)為，SV40大T抗原可與抑癌蛋白p53及其相關(guān)蛋白結(jié)合，形成復(fù)合體，從而使p53蛋白失活。p53的失活會(huì)阻斷細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制受阻，導(dǎo)致抑癌信號(hào)失效，從而阻止細(xì)胞進(jìn)入衰老或凋亡程序，促使宿主細(xì)胞獲得持續(xù)增殖能力，實(shí)現(xiàn)永生化。

02、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）

端粒對(duì)維持染色體穩(wěn)定性至關(guān)重要，其長(zhǎng)度隨著細(xì)胞分裂逐漸縮短，當(dāng)縮短至臨界值時(shí)，細(xì)胞將會(huì)啟動(dòng)衰老程序。hTERT是端粒酶的核心催化亞基，能以端粒RNA為模板合成端粒DNA以延長(zhǎng)端粒，維持染色體的穩(wěn)定性。然而，在正常細(xì)胞中，hTERT活性受表觀遺傳及轉(zhuǎn)錄調(diào)控嚴(yán)格抑制，無(wú)法有效維持端粒長(zhǎng)度。因此，激活hTERT是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞永生化的重要策略。

     在癌癥研究領(lǐng)域，永生化細(xì)胞系猶如"時(shí)間凝固的標(biāo)本"?？茖W(xué)家利用宮頸癌細(xì)胞系HeLa成功解析了HPV病毒致癌機(jī)制，而骨肉瘤U2OS細(xì)胞則為化療藥物敏感性測(cè)試提供了標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)。2021年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)得主正是通過(guò)永生化細(xì)胞模型，揭示了溫度感受器的分子機(jī)制。這些突破性進(jìn)展背后，都離不開永生化細(xì)胞提供的穩(wěn)定研究載體。