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心衰發(fā)展相關(guān)的利阿諾定受體結(jié)構(gòu)被破解
Structure雜志在線報道了與心衰等多種重要疾病相關(guān)的生物堿利阿諾定受體（RyR）結(jié)構(gòu)的研究進展。RyR是一類位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣離子釋放通道，常作為磷酸化和疾病突變的靶點。

該研究揭示了三種RyR異構(gòu)體（RyR-3）的一個關(guān)鍵的磷酸化靶點結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)域含有Ser2843 （RyR） 和Ser2808/Ser284 （RyR2）磷酸化位點。RyR中磷酸化靶點結(jié)構(gòu)域是種疾病突變的靶點。其中一些突變聚集在磷酸化位點的附近，這提示磷酸化和疾病突變可能影響同一蛋白結(jié)構(gòu)界面。L2867G突變可導(dǎo)致蛋白熱力學(xué)的不穩(wěn)定及室溫條件下的聚集。其他疾病突變體的晶體結(jié)構(gòu)顯示，這些突變影響蛋白表面特性和結(jié)構(gòu)域內(nèi)鹽橋。

體外磷酸化實驗顯示，在RyR2的一個長環(huán)結(jié)構(gòu)中有多達5個氨基酸殘基可被PKA或鈣調(diào)蛋白II所磷酸化。為確定磷酸化靶點結(jié)構(gòu)域在RyR三維結(jié)構(gòu)中的位置，研究者將晶體結(jié)構(gòu)接合為低溫電子顯微圖，發(fā)現(xiàn)在RyR蛋白的鉗狀區(qū)域有一個假定的位點。這提示突變和磷酸化可影響此區(qū)域內(nèi)的變構(gòu)運動。

利阿諾定受體結(jié)構(gòu)信息的進一步闡明可為針對心衰等疾病的藥物研發(fā)提供更多的參考。